Vào tháng 6 năm 2014, người ta đã phát hiện ra rằng một khối u đang phát triển trong ống mật của ông và từ đó, ông phải trải qua phẫu thuật. Mặc dù đã khỏi nhưng bệnh của ông lại tái phát vào năm sau và qua đời vì biến chứng vào ngày 11 tháng 7 năm 2015.

Người hâm mộ để lại những kỷ vật và tác phẩm nghệ thuật cá nhân của nhiều series game Nintendo khác nhau, bao gồm Mario, Kirby, và The Legend of Zelda, dành riêng cho Iwata tại một đài tưởng niệm tại Nintendo World Store.